ILUVIEN® Intravitreales Implantat bei diabetischem Makulaödem – Erste Fallstudien

Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist die Hauptursache für Sehverlust bei diabetischer Retinopathie (DR), welche die häufigste Erblindungsursache bei Patienten im erwerbsfähigen Alter, d. h. vom 20. bis 70. Lebensjahr, in den Industrieländern darstellt.^1,2 Die weltweite Prävalenz von DR bei Personen mit Diabetes beträgt etwa 35 %, wobei DMÖ bei 6,8 % vorliegt.³ Die Prävalenzraten von DR waren bei Personen mit Typ-1-Diabetes signifikant höher als bei Typ 2 (77,3 % gegenüber 25,2 %).³ Es wird ein Anstieg der Gesamtzahl an Personen mit Diabetes weltweit von 366 Millionen im Jahr 2012 auf 552 Millionen im Jahr 2030 prognostiziert, einFaktor von 1,5 innerhalb von 20 Jahren.⁴ Es wird erwartet, dass die jährliche Inzidenz von diagnostiziertem DMÖ entsprechend der Zunahme des Diabetes ansteigen wird. Es wird angenommen, dass im Jahr 2030 weltweit 37,⁵ Millionen Menschen unter DMÖ leiden und eine wesentliche globale gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung darstellen werden. Dieser Artikel betrachtet die Behandlungsmöglichkeiten für DMÖ und beurteilt die klinischen Daten, die einen Einsatz des intravitrealen Implantats ILUVIEN® unterstützen. Weiterhin werden zwei klinische Fälle nach Anwendung des ILUVIEN-Implantates diskutiert.

Pathophysiologie des diabetischen Makulaödems
DMÖ ist eine Folge persistierender Hyperglykämie und führt unbehandelt zu einem schnellen Nachlassen der Sehschärfe (visual acuity, VA).⁵ Die Pathophysiologie des Krankheitsbildes ist ein komplexer Prozess, bei dem Hyperglykämie molekulare Signalwege anregt, die zu erweiterten Kapillaren, retinalen Mikroaneurysmen und einem Verlust von Pericyten führen.⁶ Das hat eine Beeinträchtigung der Blut-Retina-Schranke (BRS) und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität zur Folge, dies bewirkt eine Ansammlung von Flüssigkeit im retinalen Gewebe.^7–9 Im frühen Krankheitsstadium ist der vascular endothelial growth factor (VEGF) die Hauptursache retinaler Veränderungen. Dennoch sind eine große Anzahl physiologischer und molekularer Faktoren an der Pathogenese des DMÖ beteiligt, darunter Angiogenese, Entzündung und oxidativer Stress.^8–10 Bei chronischem DMÖ sind primär vermehrte Entzündungen für das Fortbestehen retinaler Veränderungen verantwortlich.¹¹

Behandlungsmöglichkeiten des diabetischen Makulaödems
Neben der strengen glykämischen Kontrolle zur Reduktion des glykierten Hämoglobinspiegels (HbA1c) ist für die Prävention des Sehkraftverlustes die rechtzeitige Erkennung des DMÖ und die sofortige Einleitung einer angemessenen Behandlung entscheidend. Der Schweregrad des DMÖ wird durch die Messung der fovealen Dicke und des Rückgangs der VA beurteilt. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten des DMÖ umfassen die Laserkoagulation und die Anwendung intravitrealer Medikamente. Die gitterförmige (Grid) makuläre Fotokoagulation war seit mehr als 25 Jahren Versorgungsstandard,¹² doch die VA-Zugewinne waren nur mäßig.^{13, 14} Daten aus klinischen Studien zeigten, dass etwa 40 % der Augen übereinen 2-Jahreszeitraum zwischen 0 bis 5 Buchstaben in der Skala der Studie zur frühen Behandlung diabetischer Retinopathie (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) dazugewannen.^15–17

Was die pharmakologische Behandlung von DMÖ betrifft, wurde Ranibizumab (ein antiangiogener Wirkstoff) im Jahr 2011 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA) für die Behandlung von Sehschwäche zugelassen, nachdem in klinischen Studien eine verbesserte VA und eine reduzierte retinale Dicke nachgewiesen wurden.^18–20 Die Studien über die Injektion von Ranibizumab bei Patienten mit klinisch bedeutsamem Makulaödem (RISE und RIDE) evaluierten die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab, während erst vor Kurzem Daten über 36 Monate publiziert wurden.²¹ Andere Anti-VEGFs mit demonstrierter Wirksamkeit bei DMÖ umfassen Bevacizumab²² undPegaptanib-Natrium.²³ Die Blockade eines einzelnen Signalwegs stellt jedoch möglicherweise keine optimale Behandlungsstrategie dar und könnte erklären, warum manche Patienten eine wiederholte Behandlung benötigen oder nicht ausreichend ansprechen.

Kortikosteroide schwächen nicht nur die Wirkungen der übermäßigen Expression von VEGF ab, sondern sie vermindern auch Entzündungen und können langfristig eine umfassendere Behandlungsstrategiedarstellen.²⁴ Kortikosteroide senken die vaskuläre Permeabilität der Retina durch einen multifaktoriellen Prozess, dies bringt die Abschwächungder Expression von VEGF und die Supprimierung von Entzündungen und der Wirkung von Leukozyten in der Retina mit sich. Das am meistene ingesetzte Kortikosteroid ist Triamcinolonacetonid (TA). In diversen randomisierten klinischen Studien wurde ein klinischer Nutzen für dieBehandlung von DMÖ sowie Verbesserungen der Sehkraft gezeigt.^{17, 25, 26} Eine Studie des Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, (DRCRN) zeigte, dass pseudophake Augen einen vergleichbaren Nutzen aus TA im Vergleich zu Ranibizumab ziehen.^{12, 14, 27} Allerdings wurde die Anwendung von intravitrealem TA mit Katarakt und erhöhtem Intraokulardruck (IOD) in Verbindung gebracht.²⁸

Die Gabe von okulär zu verabreichenden Wirkstoffen ist bei DMÖproblematisch.²⁹ Die topische Applikation erzielt keine intraokulären therapeutischen Konzentrationen.³⁰ Die Wirkungen von direkten, intravitrealen Injektionen sind oft nur von kurzer Dauer und mit ernsthaften Nebenwirkungen verbunden, darunter Katarakt und IOD-Anstieg. Darüber hinaus stellen wiederholte intravitreale Injektionen für Patienten und klinische Zentren eine hohe Belastung dar und können die Risiken in Verbindung mit dem Injektionsverfahren, wie z. B. Endophthalmitis und Risse der Retina, erhöhen. Daher konzentrierte sich die neueste Forschung auf die Anwendung intravitrealer Implantate. Nachhaltige Medikamenten- Abgabesysteme setzen geringe Dosen über einen längeren Zeitraum frei, was zu einer stabilen und nachhaltigen intravitrealen Konzentration des Medikaments führt. Somit wird die Anzahl an Injektionen reduziert.³¹ Ein intravitreales Implantat, das Dexamethason enthält, befindet sichderzeit in klinischer Entwicklung für die Behandlung von DMÖ.³²

Fluocinolonacetonid (FAc) ist eine attraktive Wahl für den Einsatz in intravitrealen Implantaten. Es ist lipophiler als TA und Dexamethason³³, deshalb geht man davon aus, dass es eine überlegene posteriore Clearance mit geringerem okulären Nebenwirkungspotenzial hat.³⁴ Das erste steroidhaltige intravitreale Implantat (Retisert®, nicht zugelassen in Europa) setzte 0,59 μg/Tag FAc frei. Eine Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit des FAc-Implantats Retisert an 196 Augen mit DMÖ untersuchte, stellte fest, dass VA-Zugewinne von ≥15 ETDRS-Buchstaben bei 16,8 % der mit dem Implantat versehenen Augen nach 6 Monaten und 31,1 % der Augen nach 3 Jahren auftraten, verglichen mit 1,4 % nach 6 Monaten und 20 % nach 3 Jahren in der Laser-Behandlungsgruppe.³⁴ Die Inzidenz von erhöhtem IOD und Ausbildung von Katarakt war bei den Augen, die ein Implantat erhielten, deutlich größer: 33,8 % benötigten eine Operation aufgrund okulärer Hypertonie und 91 % eine Katarakt-Extraktion nach 4 Jahren, verglichen mit 0 % bzw. 20 % in der Gruppen mit Standardtherapie (Beobachtung oder Laser).³⁴

Das intravitreale Implantat ILUVIEN
Das intravitreale Implantat ILUVIEN (Alimera Sciences) ist ein kleines, zylindrisches Röhrchen (3,5 mm lang, 0,37 mm im Durchmesser), bestehend aus einem inerten, biologisch nicht abbaubaren Polyimid- Material, das oft bei der Herstellung von Intraokularlinsen verwendet wird (siehe Abbildung 1). Das Implantat wird in den Glaskörperhohlraum mit Hilfe eines 25-Gauge-Applikators (nominaler äußerer Durchmesser 0,5144 mm) injiziert. Dies erzeugt eine sich selbst verschließende Wunde (siehe Abbildung 2). Es wird posterior implantiert und hat eine geringere in vitro FAc-Freisetzungsrate im Vergleich zu Retisert, womit sich das Potenzial intraokulärer Nebenwirkungen verringert.³⁵ Jedes Implantat beinhaltet 190 μg FAc und erreicht nach einer anfänglichen durchschnittlichen Freisetzung von 0,2 μg/Tag eine gleichbleibende Freisetzung, die bis zu 36 Monate anhält.³⁶ Wenn der aktive Wirkstoff erschöpft ist, wird das ILUVIEN-Implantat nicht wieder entfernt sondern verbleibt im Auge.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ILUVIEN wurden in der pharmakokinetischen und Wirksamkeitsstudie von Fluocinolonacetonid- Implantaten an Patienten mit DMÖ (Pharmacokinetic and Efficacy Study of Fluocinolone Acetonide Implants in Patients with DMÖ, FAMOUS) und in den klinischen Studien zu Fluocinolonacetonid bei diabetischem Makulaödem (Fluocinolone Acetonide for diabetic Macular Edema, FAME) geprüft. In der offenen Phase-II-Studie (FAMOUS; n=37) bot ein einzelnes Implantat exzellente nachhaltige intraokuläre FAc-Freisetzung mit der Dosis von 0,2 μg/Tag FAc. Es wurden Steady-State-Spiegel erreicht die über 6 bis zu 36 Monate zwischen 0,5 und 1,0 ng/ml lagen.^36,37

Die klinische Studie der Phase III (FAME) bestand aus zwei randomisierten, doppelblinden, Scheininjektions-kontrollierten, multizentrischen Phase- III-Studien mit Parallelgruppen, die demselben Protokoll folgend durchgeführt wurden. Einschlusskriterien beinhalteten persistierendes DMÖ (zentrale Retinadicke [central retinal thickness, CRT] ≥ 250 μm und einem Score zur bestkorrigierten VA (best-corrected VA, BCVA) zwischen 19 und 68Buchstaben trotz ≥1 Makula-Laserbehandlung. Insgesamt 956 Patienten wurden randomisiert: Scheininjektion: (n=185), ein ILUVIEN-Implantat (0,2 μg/Tag, n=376) oder ein Implantat mit hochdosiertem FAc (0,5 μg/Tag, n=395). Nach 36 Monaten betrug der Anteil an Patienten, die ≥15 ETDRSBuchstaben zugewannen, 28,7 % (ILUVIEN) und 27,8 % (hochdosiertes FAc), verglichen mit 18,9 % (p=0,018) in der Scheininjektionsgruppe. Diese Verbesserungen des Visus traten parallel zur Abnahme der CRT auf.^38,39

Das ILUVIEN-Implantat zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil. Während die meisten phaken Patienten in den Implantat-Gruppen eine Katarakt usbildeten, wobei sich die Mehrzahl einer Katarakt-Operation unterzog, war ihr Visusgewinn nach der Operation ähnlich dem der pseudophaken Patienten.38 Die Inzidenz inzisionaler Glaukom-Eingriffe nach 36 Monaten lag bei 4,8 % in der ILUVIEN-Gruppe und bei 8,1 % in der Gruppe mit hochdosiertem FAc. Unter den mit einem ILUVIEN-Implantat behandelten Patienten benötigten 38,4 % IOD-senkende Medikamente.^38,39

Eine im Voraus geplante Subgruppen-Analyse prüfte die Ergebnisse in zwei Patientengruppen: bei jenen mit einer Dauer des DMÖ kürzer als die mediane Dauer der Gesamtpopulation (<3 Jahre) oder länger als die mediane Dauer (≥3 Jahre) bei Baseline. Diese Analyse zeigte eine Verdoppelung des Nutzens bei Patienten mit chronischem DMÖ. Der Prozentsatz von Patienten mit chronischem DMÖ, die einen Zugewinnvon 15 BCVA-Buchstaben oder mehr seit Baseline hatten, war nach 36 Monaten 13,4 % in der Scheininjektionsgruppe, 34 % in der ILUVIENGruppe (p<0,001) und 28,8 % in der Gruppe mit hochdosiertem FAc- Implantat (p=0,002) (siehe Abbildung 3). Eine Verbesserung um ≥2 Stufen in der ETRDS-Retinopathie-Skala wurde bei 13,7 % (ILUVIEN) und 10,1 % (hochdosiertes FAc) verglichen mit 8,9 % in der Scheininjektionsgruppe berichtet.³⁸

Die Befunde der FAME-Subgruppen-Analyse sind von signifikanter Bedeutung hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen schlechtem Visus, Krankheitsdauer⁴⁰ und begrenzten Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit chronischem DMÖ. Auf Grundlage der Evidenz aus den FAME-Studien, insbesondere bei Patienten mit chronischem DMÖ, wurde ILUVIEN von der britischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) für die Behandlung von Sehschwäche aufgrund von chronischem DMÖ, das auf verfügbare Therapien unzureichend anspricht, zugelassen.

Klinische Erfahrungswerte
Zwei aktuelle klinische Fälle von chronischem DMÖ beschrieben die Effektivität und Sicherheit des ILUVIEN-Implantats in der klinischen Alltagpraxis bei chronischem DMÖ, das auf verfügbare Therapien unzureichend anspricht. In beiden Fällen führte das ILUVIEN Implantat zu Visusgewinnen und einer Abnahme der CRT, wo bereits andere therapeutische Interventionen versagt hatten.

Fall 1
Medizinische Vorgeschichte
Patientin im Alter von 71 Jahren mit Typ-2-Diabetes. Am 20. Juni 2010 wurde DMÖ bei ihr diagnostiziert. Ihr HbA1c betrug 8 %, und sie erhielt eine Insulin-Therapie. Sie war auf beiden Augen (OU) seit 2009 pseudophak und hatte sich einer posterioren Kapsulotomie mit Neodym-dotiertem Yttrium-Aluminium-Garnet (Nd:YAG) OU unterzogen. Ihr Visus bei Baseline betrug 0,4 am rechten Auge (OD) und 0,7 am linken Auge (OS). Der Amsler-Gitter-Test zeigte OS normale Werte, jedoch wurde OD Metamorphopsie verzeichnet.

Abbildung 4 zeigt OCT-Aufnahmen beider Augen zusammen mit dem detaillierten Gitter zur Evaluierung der fovealen Dicke. Das rechte Auge weist DMÖ mit fovealer Beteiligung auf; (zentrale foveale Dicke [central foveal thickness, CFT] 448 μm); das linke Auge weist DMÖ ohne foveale Beteiligung auf (CFT 269 μm). Fundusfotografien der Netzhaut beider Augen zeigen diabetische Makulopathie mit Mikroaneurysmen und intraretinaler Hämorrhagie temporal zur Fovea, deutlicher ausgeprägt im linken Auge (siehe Abbildung 5).

Behandlungsgeschichte
Die Patientin erhielt im Juli 2010 eine initiale Behandlung mit intravitrealem Bevacizumab, was zu einer Verbesserung des Visus von 0,4 auf 0,5 OD führte (gemessen mit dem Snellen-Index), die CFT erhöhte sich jedoch auf 480 μm. Im Anschluss an eine zweite Injektion Bevacizumab 2 Monate später wurde eine Verringerung der CFT (428 μm) beobachtet, jedoch gab es keinen weiteren visuellen Zugewinn. Die Behandlung wurde auf TA umgestellt, was eine weitere CFT-Verringerung mit sich brachte (343 μm), es wurde jedoch eine leichte Verschlechterung der BCVA (0,4) beobachtet. Der Patientin wurden aufgrund von leicht erhöhtem IOD (24 mmHg max.) im Oktober 2010 Augentropfen verschrieben (Dorzolamid-Hydrochlorid und Timolol, Cosopt S®). Der IOD der Patientin lag bei allen nachfolgenden Nachsorgeuntersuchungen zwischen 15 mmHg und 23 mmHg. Die Ranibizumab-Behandlung, bestehend aus fünf intravitrealen Injektionen, wurde von Juni 2012 bis April 2013 (fünf Injektionen in elf Monaten oder ca. eine alle 2 Monate) fortgesetzt und brachte eine weitere Verringerung der CFT mit sich (368 μm im Juni 2012, 323 μm im November 2012, 342 μm im März 2013 und 314 μm im Mai 2013; eine Verringerung von 15 % in elf Monaten), jedoch keine Veränderung des Visus (0,5 von Juni 2012 bis Mai 2013).

Ansprechen auf ILUVIEN
Aufgrund unzureichenden Ansprechens auf die Behandlung mit Ranibizumab erhielt die Patientin im Juli 2013 ein ILUVIEN-Implantat. Innerhalb von 2 Monaten wurden bei gleichzeitiger Verringerung der CFT (314 μm auf 277 μm; eine Reduktion von 12 % in 2 Wochen) visuelle Zugewinne beobachtet (Visus von 0,5 auf 0,6). Die im September 2013 gemachte OCT-Aufnahme illustriert die Verbesserung hinsichtlich der CFT (siehe Abbildung 4). Bis zum heutigen Tag traten keine unerwünschtenEreignisse oder ernsten Nebenwirkungen auf. Der IOD bei der letzten Visite lag unter 20mmHg, obwohl die Patientin die Einnahme von CosoptS, wie vorgeschrieben, beendete.

Fall 2
Medizinische Vorgeschichte
Der zweite Fall war ein 30-jähriger Patient mit Typ-1-Diabetes, der etwa 20 Jahre zuvor die Diagnose DMÖ erhalten hatte. Sein HbA1c betrug 9,5 %, und er erhielt eine Insulin-Therapie.

Behandlungsgeschichte
Der Patient hatte sich panretinaler Photokoagulation an beiden Augen unterzogen und im Anschluss 25 intravitreale Injektionen Ranibizumab OD und 12 OS seit 2011 erhalten. Die 4 Wochen nach der letzten Injektion mit Ranibizumab erstellte OCT-Aufnahme des linken Auges zeigte eine schwere foveale Verdickung (CFT 642 μm) (siehe Abbildung 6). Die Untersuchung zur VA zeigte zu diesem Zeitpunkt einen Visus dieses Auges von 0,3.

Ansprechen auf ILUVIEN
Der Patient erhielt am 16. August 2013 ein ILUVIEN-Implantat. Es gab eine dramatische Verbesserung der CFT OS (642 μm auf 268 μm,eine Verringerung um 58 % in 4 Wochen) (siehe Abbildung 6) und eine Visus-Verbesserung um 0,2 von 0,3 auf 0,5 4 Wochen später. Die Verbesserung war nach 12 Wochen anhaltend.

Abschließende Bemerkung
DMÖ ist eine wesentliche Ursache von Sehkraftverlust, und die Herausforderungen in der Therapie dieser progressiven Erkrankungbestehen weiter fort. Steroide verringern möglicherweise die Konzentration inflammatorischer Zytokine und Wachstumsfaktoren wie z. B. VEGF. Die Wirksamkeit und Sicherheit des ILUVIEN-Implantats wurde in den klinischen FAME-Studien nachgewiesen, während Subgruppen-Analysen zeigten, dass der entsprechende Nutzen bei Patienten mit chronischem DMÖ besonders hoch war. Diese Daten wurden von klinischen Erfahrungen der klinischen Anwendung gestützt und deuten darauf hin, dass Patienten mit chronischem DMÖ, die auf gegenwärtige Therapien nicht ansprechen, gut auf die Gabe eines ILUVIEN-Implantates ansprechen könnten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das ILUVIEN-Implantat eine wesentliche Ergänzung zu den Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit chronischen DMÖ darstellt.