Лечение глаукомы препаратами, не содержащими консервантов, является важной и реалистичной целью будущего

Глаукома – это потенциально ведущее к слепоте хроническое заболевание, являющееся одной из основных причин слепоты в мире. У подавляющего большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно до наступления поздней стадии, на которой качество жизни резко ухудшается из-за значительного сужения поля зрения и потенциально возможного наступления слепоты. В основе терапии глаукомы лежит снижение внутриглазного давления (ВГД), являющегося важнейшим фактором риска в этиологии глаукоматозной нейропатии зрительного нерва. В настоящее время офтальмологи могут предложить своим пациентам несколько вариантов лечения, целью которых является снижение ВГД и профилактика либо задержка потери зрительных функций: медикаментозная терапия, лазерное или хирургическое вмешательство. Общепринято, что медикаментозная терапия является методом первого выбора в лечении глаукомы. Однако нежелательные явления, связанные с местным применением препаратов, могут оказать неблагоприятное воздействие на желание пациента следовать назначенному лечению (комплаентность), взаимодействие доктора и пациента и качество жизни пациента (см. рис. 1). Консерванты
В настоящее время на рынке имеются глазные капли во флаконах для местного применения для лечения глаукомы, которые содержат множество компонентов, включая химически активный компонент (лекарственное вещество), носитель лекарственного вещества и консервант. Кроме того, зачастую они содержат химические вещества, препятствующие связыванию лекарственного вещества с внутренней поверхностью пластмассового флакона, буферные и другие стабилизирующие соединения. Разработка препарата требует обеспечения проникновения лекарственного вещества в глазное яблоко и его достаточную эффективность, а также приемлемость с точки зрения побочных эффектов и включает меры для защиты от микробиологического загрязнения. Для решения последней проблемы в офтальмологических препаратах используется ряд антимикробных средств (см. таблицу 1).

Консерванты, используемые в глазных каплях, оказывают антимикробное действие различными способами. Например, бензалкония хлорид (БАХ) повреждает цитоплазматическое содержимое после растворения стенок бактерий и мембран, тимеросал осаждает белки бактерий, хлоргексидин разрушает цитоплаз матические мембраны, а спирты (такие как хлорбутанол) проникают непосредственно через липидные слои бактерий для оказания токсического действия внутри них. К сожалению, способность повреждать одноклеточные микроорганизмы является неспецифичной, и химические вещества могут оказывать токсическое воздействие на клетки человека.

БАХ является наиболее часто используемым консервантом, применяемым в настоящее время в глазных каплях для лечения глаукомы. Диапазон его концентраций составляет от 0,004 до 0,02%. С химической точки зрения БАХ представляет собой четвертичное аммониевое соединение, которое действует как катионный детергент. БАХ является высокоэффективным антимикробным консервантом, однако он также оказывает токсическое воздействие на клетки человека.¹ И, наконец, БАХ может улучшить проникающую способность лекарственного вещества через поверхность глаза и, по крайней мере теоретически, тем самым повысить эффективность препарата.^2,3

Действие консервантов (особенно БАХ) в течение многих лет активно изучалось с участием пациентов и на животных моделях. Существуют значимые доказательства того, что воздействие консервантов, таких как БАХ, является основной причиной развития нежелательных явлений при местном лечении глаукомы. Несмотря на доказанные побочные эффекты, вызываемые БАХ, во всем мире большинство пациентов с глаукомой продолжают применять глазные капли, содержащие этот консервант. И хотя местные побочные эффекты обычно вторичны по отношению к воздействию консерванта, нельзя исключать влияние действующего вещества. В клинических условиях определение того, какой компонент капель является причиной побочного эффекта, может стать проблематичным.

Токсическое воздействие на клетки, вызываемое бензалкония хлоридом
Champeau E.J. с соавт.⁴ установили, что значительная часть БАХ накапливается в роговично-конъюнктивальном эпителии и строме, в меньшей степени это вещество накапливается в радужной оболочке, хрусталике, сосудистой оболочке и сетчатке глаза. БАХ определялся в тканях глаза в течение недели после воздействия препарата, его период полувыведения составлял около 20 часов. Было предположено, что эпителий действует как резервуар и постепенно высвобождает вещество внутрь глаза. Debbasch C. с соавт.⁵ сообщил, что токсическое действие на клетки, оказываемое БАХ, является дозозависимым. В исследованиях in vitro^6,7 было выявлено, что даже низкие концентрации БАХ приводят к токсическим изменениям и апоптозу клеток трабекулярной сети. Поэтому, теоретически, длительная местная терапия противоглаукомными препаратами, в которых в качестве консерванта используется БАХ, может стать причиной снижения трабекулярной функции и потенциального ухудшения глаукоматозного процесса в трабекулярной сети. Кроме того, БАХ вовлечен в этиологию возникновения катаракты. Goto Y. с соавт.⁸ в экспериментах, в которых в качестве контроля использовались не содержащие консервантов препараты для лечения глаукомы, обнаружил, что БАХ оказывал токсическое действие на культуры эпителиальных клеток хрусталика человека. Кроме того, по результатам крупного долгосрочного проспективного рандомизированного контролируемого испытания The Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) был сделан вывод, что частота возникновения катаракты была выше на глазах, подвергаемых местной терапии противоглаукомными препаратами, содержащими консерванты.⁹ Токсическое воздействие на поверхность глаза было изучено более подробно. Pisella P.J. с соавт.10 исследовал частоту возникновения местных побочных эффектов более чем у 4000 пациентов, применяющих противоглаукомные препараты. Было выявлено, что частота возникновения побочных эффектов связана с количеством используемых глазных капель, содержащих консерванты. Было показано, что консерванты непосредственно связаны с плохой переносимостью назначенного лечения, поскольку его переносимость улучшалась после перехода на терапию препаратами без консервантов.

матические мембраны, а спирты (такие как хлорбутанол) проникают непосредственно через липидные слои бактерий для оказания токсического действия внутри них. К сожалению, способность повреждать одноклеточные микроорганизмы является неспецифичной, и химические вещества могут оказывать токсическое воздействие на клетки человека.

БАХ является наиболее часто используемым консервантом, применяемым в настоящее время в глазных каплях для лечения глаукомы. Диапазон его концентраций составляет от 0,004 до 0,02%. С химической точки зрения БАХ представляет собой четвертичное аммониевое соединение, которое действует как катионный детергент. БАХ является высокоэффективным антимикробным консервантом, однако он также оказывает токсическое воздействие на клетки человека.¹ И, наконец, БАХ может улучшить проникающую способность лекарственного вещества через поверхность глаза и, по крайней мере теоретически, тем самым повысить эффективность препарата.^2,3

Действие консервантов (особенно БАХ) в течение многих лет активно изучалось с участием пациентов и на животных моделях. Существуют значимые доказательства того, что воздействие консервантов, таких как БАХ, является основной причиной развития нежелательных явлений при местном лечении глаукомы. Несмотря на доказанные побочные эффекты, вызываемые БАХ, во всем мире большинство пациентов с глаукомой продолжают применять глазные капли, содержащие этот консервант. И хотя местные побочные эффекты обычно вторичны по отношению к воздействию консерванта, нельзя исключать влияние действующего вещества. В клинических условиях определение того, какой компонент капель является причиной побочного эффекта, может стать проблематичным. Токсическое воздействие на клетки, вызываемое бензалкония хлоридом
Champeau E.J. с соавт.⁴ установили, что значительная часть БАХ накапливается в роговично-конъюнктивальном эпителии и строме, в меньшей степени это вещество накапливается в радужной оболочке, хрусталике, сосудистой оболочке и сетчатке глаза. БАХ определялся в тканях глаза в течение недели после воздействия препарата, его период полувыведения составлял около 20 часов. Было предположено, что эпителий действует как резервуар и постепенно высвобождает вещество внутрь глаза. Debbasch C. с соавт.⁵ сообщил, что токсическое действие на клетки, оказываемое БАХ, является дозозависимым. В исследованиях in vitro^6,7 было выявлено, что даже низкие концентрации БАХ приводят к токсическим изменениям и апоптозу клеток трабекулярной сети. Поэтому, теоретически, длительная местная терапия противоглаукомными препаратами, в которых в качестве консерванта используется БАХ, может стать причиной снижения трабекулярной функции и потенциального ухудшения глаукоматозного процесса в трабекулярной сети. Кроме того, БАХ вовлечен в этиологию возникновения катаракты. Goto Y. с соавт.⁸ в экспериментах, в которых в качестве контроля использовались не содержащие консервантов препараты для лечения глаукомы, обнаружил, что БАХ оказывал токсическое действие на культуры эпителиальных клеток хрусталика человека. Кроме того, по результатам крупного долгосрочного проспективного рандомизированного контролируемого испытания The Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) был сделан вывод, что частота возникновения катаракты была выше на глазах, подвергаемых местной терапии противоглаукомными препаратами, содержащими консерванты.⁹ Токсическое воздействие на поверхность глаза было изучено более подробно. Pisella P.J. с соавт.10 исследовал частоту возникновения местных побочных эффектов более чем у 4000 пациентов, применяющих противоглаукомные препараты. Было выявлено, что частота возникновения побочных эффектов связана с количеством используемых глазных капель, содержащих консерванты. Было показано, что консерванты непосредственно связаны с плохой переносимостью назначенного лечения, поскольку его переносимость улучшалась после перехода на терапию препаратами без консервантов.

Патология глазной поверхности, вызванная либо обострившаяся в результате противоглаукомной терапии, почти наверняка более распространена, чем считают многие врачи. Nordmann J.P. с соавт.11 выполнил количественное исследование проблемы. Было определено, что 62% из 173 пациентов с глаукомой жаловались хотя бы на один значимый побочный эффект со стороны поверхности глаза, связанный с назначенной им местной терапией. 19% из них сообщили как минимум о четырех одновременно проявлявшихся побочных эффектах. Наиболее частыми проблемами были жжение, слезотечение, зуд и затуманивание зрения. Кроме того, плохое соблюдение режима назначенного лечения напрямую коррелировало с плохим качеством жизни, указывая на очевидность того, что возникновение побочных эффектов снижает комплаентность терапии и потенциально ставит под угрозу эффективность лечения. В другом крупном исследовании Jaenen N. с соавторами¹² обследовали около 10000 пациентов и обнаружили, что капли, не содержащие консервантов, почти на 50% менее вероятно приводили к развитию побочных эффектов со стороны поверхности глаза.

Имеются определенные участки поверхности глаза, на которые могут воздействовать консерванты, вызывая нежелательные побочные эффекты: прероговичная слезная пленка, роговица, конъюнктива и ткани придаточного аппарата глаза.

Прероговичная слезная пленка
Консерванты, такие как БАХ, действуют как детергенты,^13,14 создавая низкое поверхностное натяжение вследствие разрушения поверхностного липидного слоя прероговичной слезной пленки, что приводит к сокращению времени её разрыва, последующему испарению среднего водного слоя и осаждению компонентов муцинового слоя. Кроме того, токсическое воздействие на конъюнктиву сокращает количество и подавляет функцию бокаловидных клеток конъюнктивы,¹⁵ приводя к нарушению выработки муцина и последующему ухудшению увлажнения эпителия роговицы. Поэтому длительное применение глазных капель, содержащих БАХ в качестве консерванта, может привести к значительному истончению и нарушению функции слёзной плёнки, развитию поверхностных точечных эрозий эпителия и повышенному риску развития угрожающего зрению изъязвления роговицы. Роговица
Имеются доказательства того, что консерванты изменяют сократительную способность фибробластов роговицы,¹⁶ что может оказать потенциальное влияние на форму роговицы и снизить надежность измерения ВГД, хотя клиническая значимость этих данных остается под вопросом. Тем не менее, токсическое воздействие консервантов на поверхность роговицы намного более полно и интенсивно исследовалось на животных моделях. В одном исследовании, проведённом на кроликах, увеличение концентрации БАХ коррелировало с количеством микропоражений роговицы и уровнем концентрации лактатдегидрогеназы и альбумина – известных маркеров поражения роговицы, высвобождаемых в слезную жидкость.¹⁷ Также на кроликах исследовалось влияние консервантов на процессы заживления роговицы. Даже малые концентрации БАХ (0,01%) вызывали разрушение эпителиального барьера.^18,19 Такая же концентрация БАХ или 0,1% концентрация этилендиаминтертрауксусной кислоты (ЭДТА) приводили к задержке заживления роговицы, а БАХ в концентрации 0,02% полностью подавлял процесс заживления после кератэктомии на глазах кроликов.²⁰ В исследовании, выполненном на собаках, 0,0025% БАХ или 0,025% тиомеросал подавляли рост псевдоподиев эпителиальных клеток и препятствовали регенерации эпителия роговицы.²¹ Что касается людей, то имеется несколько опубликованных отчетов о случаях токсического воздействия на роговицу связанного с БАХ у пациентов при ношении контактных линз,²² а также у пациентов в раннем послеоперационном периоде после операции по поводу катаракты23 и у лиц с синдромом «сухого глаза»^24,25. Важно отметить, что симптомы у этих пациентов исчезали после того, как глазные капли, содержащие консерванты, заменяли препаратами без консервантов.

Конъюнктива
Нежелательные побочные реакции со стороны конъюнктивы при противоглаукомной терапии препаратами, содержащими консерванты, клинически можно классифицировать на четыре группы: аллергические, токсические, рубцовые и субклинические. Иммунологически аллергический конъюнктивит²⁶ представляет собой IV тип реакции гиперчувствительности и наиболее часто возникает как реакция на консерванты, содержащие ртуть (например, тимеросал). Однако предполагается, что увеличение использования БАХ в бытовых продуктах (например, в мыле и дезинфицирующих средствах) может привести к сенсибилизации и увеличению частоты возникновения аллергии. Наиболее часто аллергический конъюнктивит проявляется как неспецифическая гиперемия, однако характерной чертой аллергической реакции является папиллярный конъюнктивит, который, если его не лечить, может привести к более распространенному дерматоблефароконъюнктивиту.

Пациенты с аллергическим конъюнктивитом
как правило жалуются на зуд и слизистое отделяемое из конъюнктивальной полости. Токсический конъюнктивит встречается чаще, чем аллергический, и зачастую ошибочно диагностируется как аллергическая реакция, особенно на ранних стадиях, когда у пациента возникает неспецифическая гиперемия и нет специфических симптомов (см. рис. 2). К сожалению, иногда токсический конъюнктивит ошибочно лечат противоаллергическими глазными каплями, содержащими консерванты: в случае, когда именно консервант является причиной заболевания, состояние пациента ухудшается, а не улучшается. Морфологически токсические реакции приводят к исчезновению микроворсинок на поверхности эпителиальных клеток в течение 10-минутного воздействия БАХ и к последующей потере контакта с соседними клетками; максимум гибели клеток достигается через 2–3 часа экспозиции, приводя к слущиванию клеток и изъязвлению.^27,28 Токсические изменения конъюнктивы, вызванные БАХ, обусловлены несколькими механизмами. Детергентное действие положительно заряженной гидрофильной головки и незаряженный хвост молекулы БАХ позволяют ей проникать в клеточные мембраны с образованием в них зазора. Образование зазора приводит к сниженному ионному сопротивлению и осмотическому притоку воды и ионов в клетку с последующим отеком и её повреждением.^29,30 Также имеются данные о том, что повреждение, вызванное низкими концентрациями БАХ, может быть обусловлено апоптозом, в то время как высокая концентрация консерванта может вызвать некроз.^1,4 Кроме того, глазные капли, содержащие БАХ, приводят к образованию анионов супероксида O2-, уровень концентрации которого коррелирует с потерей целостности клеточной мембраны и апоптозом.^4,29 Другим механизмом токсического воздействия БАХ, является иммуно-воспалительный процесс с участием антигенсодержащих клеток Лангерганса, который может привести к субконъюнктивальному фиброзу.30 В результате фиброза конъюнктивы, возникающего на фоне длительной противоглаукомной терапии препаратами, содержащими консерванты, у некоторых пациентов в перспективе может развиться рубцевание нижнего конъюнктивального свода и пемфигоидные изменения. 31,32 Имеются неоспоримые доказательства того, что длительная противоглаукомная терапия несколькими препаратами, содержащими консерванты, вызывает субклинические воспалительные патологические изменения в субэпителиальных слоях конъюктивы.^14,33 Более того, считается, что капли, вызывающие субклинические изменения конъюнктивы, могут явиться фактором риска потенциально возможных неудач при проведении фильтрующих операций при глаукоме.³⁴ К счастью, также имеются доказательства того, что новейшие противоглаукомные препараты из группы аналогов простагландина менее «токсично» действуют на конъюнктиву с точки зрения вызываемых изменений, которые могут повлиять на исход последующей фильтрационной хирургии.³⁵ Кроме того, имеются свидетельства, что воспалительные изменения, вызванные длительной противоглаукомной терапией, могут быть обратимыми, и, тем самым, нежелательное влияние на исход фильтрующих хирургических операций уменьшается.^36,37

Консерванты и синдром «сухого глаза»
И глаукома, и синдром «сухого глаза» очень часто связаны с возрастом, и поэтому обе эти патологии расцениваются большинством офтальмологов с всё возрастающим вниманием. Кроме того, пациенты с патологией глазной поверхности составляют значительную долю среди больных глаукомой. По опубликованным данным доля пациентов с синдромом «сухого глаза» во взрослой популяции составляет от 5,5 до 33,7%,38–44 а Tsai J.H. с соавторами сообщали о том, что глаукома встречается у 66% среди больных с тяжёлой патологией поверхности глаза.⁴⁵ Данные о распространённости, например те, которые были представлены Tsai J.���������H�. и соавт., позволяют утверждать, что противоглаукомная терапия вызывает или усиливает синдром «сухого глаза». В недавно опубликованных данных �����FFFFechtner R�. и соавторами была установлена схожая частота патологии поверхности глаза у пациентов, получавших местную противоглаукомную терапию: примерно у половины из 630 пациентов была выявлена патология глазной поверхности. Степень тяжести симптомов напрямую коррелировала с количеством применявшихся местных препаратов и не удивительно, что она была значительно выше у пациентов с выявленным синдромом «сухого глаза».46 Поэтому важно подчеркнуть тот факт, что стратегии лечения глаукомы и патологии поверхности глаза должны рассматриваться совместно. Альтернативы бензалкония хлориду Располагая данными о нежелательных эффектах, приписываемых применению глазных капель, содержащих БАХ в качестве консерванта, важно принимать во внимание альтернативы. Имеется ряд проблем, которые должны быть разрешены при разработке новых местных лекарственных препаратов для обеспечения надлежащего проникновения препарата внутрь глаза, эффективности, переносимости, стабильности, стерильности и доступности для потребителя. Недавно были разработаны два консерванта (Пурит® и СофЗиа®), которые нашли своё применение в местных противоглаукомных препаратах.47,48 Имеются публикации, указывающие на то, что препараты с этими консервантами менее токсичны для глаза, лучше переносятся и так же эффективны, как и их аналоги, содержащие консервант БАХ. Однако ни Пурит, ни СофЗиа еще не одобрены Европейским медицинским агентством (EMEA) для применения в Европе.Пурит (Purite®) является стабилизированным оксихлоркомплексом, оказывающим консервирующее действие за счет окисления ненасыщенных липидов и глютатиона в микроорганизмах. Продуктами распада Пурита являются ионы натрия, хлора, кислород и вода (токсический эффект у соленой воды и кислорода маловероятны). 49 Noecker R.J. с соавторами50,51 продемонстрировали, что Пурит вызывает меньшее поражение роговицы, чем БАХ. СофЗиа (SofZia®) представляет собой ионный буферный раствор, содержащий борную кислоту, пропиленгликоль, сорбитол и хлорид цинка. По сравнению с БАХ СофЗиа, как было показано, оказывает меньшее токсическое воздействие на эпителиальные клетки роговицы in vitro52 и in vivo53.

Поликватерниум-1 (PQ-1), другой потенциальный альтернативный консервант для местных противоглаукомных препаратов, успешно применяется в растворах для контактных линз54 и препаратах искусственной слезы. Поликвартениум-1 – это соединение четвертичного аммония, и на моделях крыс in vivo было показано, что он менее токсичен, чем БАХ.55 PQ-1 использовался в качестве консерванта в бримонидине, однако только в эксперименте, 56 и в настоящее время PQ-1 не входит в состав доступных на рынке противоглаукомных препаратов. чтобы предотвратить контакт содержимого с воздухом при инстилляции капель. Мультисистема VISMED гарантирует до трех месяцев стерильности за счет наконечника специальной конструкции с активным углеродным фильтром.

Разработка не содержащих консервант многодозовых систем для инстилляции глазных лубрикантов дает надежду на то, что похожие или такие же системы вскоре позволят большинству пациентов пользоваться противоглаукомными препаратами без консервантов в простых для использования многодозовых флаконах.

Внедрение новых систем введения препарата кажется простым и разумным подходом, но до поставки на мировые рынки эти системы должны подвергнуться полному испытанию, а затем должны быть одобрены различными международными органами здравоохранения. Однако растущая надежда состоит в том, что пациенты с глаукомой вскоре получат легкие для применения препараты с меньшей токсичностью и лучшей переносимостью, и все эти факторы приведут к улучшению приверженности пациентов терапии. Лечение глаукомы препаратами, не содержащими консервантов, таким образом, является важной и реалистичной целью будущего.